重复流产或许是免疫力惹的祸（中）：四张图读懂免疫机制
发布时间：2024-12-01 20:31:25 来源：开云体育网页版入口
免疫系统对保持体内免疫平衡和辨认外来入侵者至关重要，或许与复发性流产（recurrent spontaneous abortion, RSA）有关。免疫细胞有两种类型： 天然杀伤（natural killer, NK）细胞数量或功用反常与子宫环境受损和流产严密相关。依据解剖方位和功用，NK细胞分为子宫NK细胞（uNK）和蜕膜NK细胞（dNK）。 注：VEGF，血管内皮成长因子；GPF，成长促进因子；PEDF，色素上皮衍生因子；NF-κB，核因子κB；TLR3，Toll样受体3；Tim-3，T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3；Gal-9，半乳糖凝集素-9；JNK，c-Jun氨基结尾激酶 dNK1细胞一般表现出CD56+CD16-细胞表型并发生VEGF和GPF等因子，这些因子可促进胎盘血管的正常构成和功用。一些dNK细胞排泄PEDF，有助于蜕膜基质细胞的稳态。dNK2细胞一般显现CD56+CD16+细胞表型，排泄促炎细胞因子，如TNF-α和IFN-γ。它们还上调NKG2D配体TLR3并按捺受体NKG2A表达，然后按捺基质细胞的搬迁和侵袭。 uNK细胞显现外表受体KIR2DL1/S1和LILRB1表达缺少，导致uNK细胞活性下降和成长因子排泄缺少。此外，uNK细胞或许表现出高SP1表达，经过激活CASP1和按捺PARP3促进RSA。 外周NK（pNK）细胞以IL-4-STAT6依赖性方法上调Tim-3表达，在其配体Gal-9的影响下，经过JNK和AKT发动信号传导，然后按捺免疫活性。但是，在RSA患者中，pNK细胞中Tim-3丰度下降，危害了Tim-3 pNK细胞的免疫按捺活性。 巨噬细胞是免疫系统中的要害白细胞，具有抗感染、铲除细胞碎片和发生细胞因子等效果，有助于保持妊娠。这些细胞在不同微环境下表现出不同功用，可分解为M1和M2两种极化状况，各具不同的生物学特性。 注：LPS，脂多糖；IGF2BP3，II mRNA结合蛋白3；PD-1，程序性细胞逝世蛋白1；IRF5，干扰素调理因子5；TRAF6，肿瘤坏死因子受体相关因子6；HMGB1，高搬迁率族蛋白1；TLR，Toll样受体；NF-κB，核因子κB；M-CSF，巨噬细胞集落影响因子；VEGF，血管内皮成长因子 IFN-γ和LPS等因子高表达，以及UHRF1、IGF2BP3和PD-1等因子缺少，驱动了M1巨噬细胞的极化。M1巨噬细胞发生促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-33、IRF5和TNF-α。M1巨噬细胞的细胞外囊泡含有许多非编码RNA，如miR-146a-5p和miR-146b-5p，它们按捺TRAF6表达，并按捺基质细胞的搬迁和侵袭。此外，HMGB1很多排泄经过TLR2/TLR4-NF-κB通路激活焦亡，诱导无菌炎症并导致RSA。 M-CSF和miR-146a-5p等因子，有利于M2巨噬细胞极化。相反，VEGF等因子的缺失会危害M2巨噬细胞极化。M2巨噬细胞发生抗炎细胞因子，如IL-10和TGF-β。它们有助于螺旋动脉重塑，支撑滋养层细胞侵袭，促进血管生成，并按捺T细胞活化，有助于保持前期妊娠。 中性粒细胞是免疫系统中的白细胞，首要参加反抗感染和炎症进程。髓源性按捺细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是免疫细胞的一种亚型，首要按捺免疫反响，尤其是T细胞活化和功用。 注：ANCAs，抗中性粒细胞胞质抗体；CRP，C反响蛋白；TF，安排因子；PAR-2，蛋白酶激活受体2；PGE2，前列腺素E2；FABP5，脂肪酸结合蛋白5；ROS，活性氧；TGF-β，转化成长因子β A：羊膜炎症因子（如IL-6、IL-8、ANCAs、NE、CRP、C5a和中性粒细胞渗出按捺蛋白TSG-6）水平下降，征集中性粒细胞。TF影响PAR-2激活中性粒细胞，导致呼吸迸发和危害滋养层细胞。 B：IL-6与花生四烯酸联合，激活STAT3、影响细胞内脂质堆集、添加花生四烯酸代谢、诱导PGE2组成和促进MDSC分解来上调FABP5。MDSCs经过ROS或精氨酸酶I明显按捺CD8+ T细胞的增殖，并将CD4+ T细胞极化为Th2，以TGF-β依赖性方法诱导Treg细胞构成。此外，MDSC经过按捺穿孔素、颗粒酶B和NKG2D的表达来按捺NK细胞的细胞毒性。 适应性免疫是指免疫系统辨认和呼应本身和非本身抗原的才能。在正常妊娠中，适应性免疫系统会做调整，以耐受胎儿作为“半同种异体移植物”。 T细胞占免疫细胞的3-10%，是适应性免疫系统的要害组成部分，对RSA的免疫调理至关重要。依据功用和排泄的细胞因子，CD4+ T细胞分为不一样亚型（Tregs和Th1/2/17细胞）。B细胞是一种要害的免疫细胞，首要担任发生抗体和调理免疫反响。 注：GRIM-19，干扰素/维甲酸诱导凋亡相关基因19；ROS，活性氧；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；S1PR1，鞘氨醇1-磷酸受体-1；CTLA-4，细胞毒性T细胞相关抗原4；CaMK4，钙调蛋白依赖性蛋白激酶4；Gal-9，半乳糖凝集素-9；PD-1，程序性细胞逝世蛋白1；Tim-3，T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3 A：胱硫醚-β-组成酶削减导致H2S组成下降，按捺Treg分解。GRIM-19表达下降会添加ROS发生和mTOR表达，增强Th17分解并削减Treg细胞分解。miR-33a、miR-33b和miR-181a明显下调促进S1PR1表达并下降TIGIT蛋白表达，按捺Treg分解。miR-155表达下降会危害Treg扩增并下降CTLA-4表达。CaMK4水平升高经过AKT/mTOR信号通路促进Th17细胞扩增。Gal-9表达下调促进Th1细胞分解和IFN-γ、IL-2和TNF-α排泄，介导胎儿排挤反响并按捺滋养层成长和分解。PD-1和Tim-3下降会危害Th2分解。 B：在RSA患者的子宫内膜中，B细胞分解时，回忆B细胞和发生IL-10的Breg细胞明显削减。浆细胞数量明显地添加，或许会发生进犯本身安排（包含胎盘安排）的本身抗体。
