研究解密乳腺癌组织的“无间道”剧本
发布时间：2025-05-04 06:58:30 来源：开云体育网页版入口
每当中国科学院杭州医学研究所（以下简称杭州医学所）、浙江省肿瘤医院教授胡海被问到这样的一个问题，他除了对大家说，肿瘤本质上是一种基因病，也不忘强调，肿瘤还是一种代谢病。因为任何肿瘤想要真正生长、转移扩散，都需要代谢的配合，为它们提供物质和能量。 最近，胡海团队联合多家单位的科研人员研究发现，乳腺癌细胞竟能利用一种常见的代谢物质精氨酸，上演一场堪比谍战大片的“策反行动”，将原本协助剿灭癌细胞的免疫战士彻底策反成“叛徒”。 这场一直在肿瘤微环境中上演的“暗战”，经由发表在《癌细胞》上的研究论文第一次被完整呈现出来。 精氨酸是一种可以从多方面影响癌细胞和免疫细胞的关键代谢物。在癌细胞和免疫细胞的对抗战中，精氨酸可以被视为一种战略资源，攻防双方都可以策略性地利用它来达到各自的目的。 一方面，癌细胞可通过精氨酸进行蛋白质合成，让自己不断生长增殖；另一方面，精氨酸也能够在一定程度上帮助抗肿瘤的主力T淋巴细胞，增强其抗癌潜力。 但目前关于精氨酸的认知大多数来源于实验室证据。在人体中，这两种相互矛盾的作用究竟哪一种起主导？能决定这场战争最终走向的又是什么？ 他们检测了608名乳腺癌患者血清的氨基酸水平后发现，晚期乳腺癌患者的精氨酸水平非常明显升高，并且精氨酸水平与肿瘤分期高度正相关。 对乳腺癌的单细胞图测序分析显示，精氨酸生物合成的关键酶ASS1表达主要定位于肿瘤细胞，其在晚期肿瘤组织中异常高表达，这说明，癌细胞是肿瘤微环境中精氨酸的主要“生产基地”。 可问题来了。“虽然癌细胞生产了大量精氨酸，但我们正真看到它自己消耗掉的精氨酸却很少，这跟以往的文献报道不一样。”胡海百思不得其解。 癌细胞不要的精氨酸到底去哪儿了？它干了什么，才导致患者的肿瘤加快速度进行发展？顺着一连串科学问题，胡海团队完整破解了一场肿瘤组织的“阴谋”。 已有研究表明，巨噬细胞是一类很独特的免疫细胞，它在不一样的情况下可以分化为抗肿瘤（M1样）或促肿瘤（M2样）两种截然不同的表型。而精氨酸就可以“驯化”巨噬细胞向“坏”的方向发展来帮助肿瘤。 不过，此次研究团队发现，巨噬细胞本身就没有生产精氨酸的能力，正是它们消耗了大部分癌细胞生产的精氨酸，目的是“策反”免疫细胞“弃明投暗”。 在巨噬细胞内部，摄取的精氨酸被精氨酸酶代谢，这样的一个过程强烈地驱动了多胺生物合成通路，导致细胞内多胺水平升高，进而成功激活了关键的核受体PPAR。这个被解除封印的基因立即启动，将巨噬细胞改造成了M2型“叛徒”。 不仅如此，这些“叛徒”继续和激活的PPAR沆瀣一气，释放出PD-L1、IL10、TGFB1等免疫抑制剂，让抗癌主力CD8 T淋巴细胞失效。 胡海告诉《中国科学报》，肿瘤并不是孤立存在的，而是存在于一个复杂的“生态系统”中。 “本质上说，肿瘤的生物学行为都是由肿瘤细胞自身驱动的，特别是各种各样的基因突变、甲基化等，但肿瘤最终能否真正表现出恶性行为，比如增殖、转移、侵袭、耐药等，还取决于它和微环境之间博弈的结果。” 肿瘤微环境包含了多种细胞类型，比如癌细胞、巨噬细胞、不一样的T细胞以及血管内皮细胞等，它们之间有着多种影响肿瘤发展的代谢交互。如果能精准地找到主导肿瘤发展的关键代谢途径，就可以开发靶向治疗策略。这也是胡海团队坚持肿瘤代谢研究的初衷。 目前，研究团队已经从精氨酸代谢机制中找到了抑制乳腺癌生长的新思路。无论是敲低PPARG转录激活所需的胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG），或是使用抑制剂靶向细胞间的精氨酸-多胺代谢轴，都能最终通过调节免疫系统来抑制肿瘤生长。 胡海还透露，团队在动物模型实验中发现，最近FDA批准的一种可部分抑制脑胶质瘤进展的药物，对阻断肿瘤细胞-巨噬细胞之间的精氨酸代谢可以起非消极作用，再联合免疫治疗，有希望成为治疗乳腺癌的新策略。 “未来我们还需要找到符合这一治疗策略的生物标志物，比如肿瘤合成精氨酸的关键酶ASS1，从而将这一治疗方案精准对应到真正适用的人群，真正的完成肿瘤的精准治疗。” 有心人也许会问，这场代谢阴谋里还有一个“bug”。已有文献曾提出，精氨酸也能支持T细胞的抗肿瘤功能，这一作用为何消失了？ 胡海团队通过整合小鼠实验模型与临床肿瘤样本分析，也找到了答案。他们发现，当小鼠免疫系统正常时，补充精氨酸会促进肿瘤发展；而在巨噬细胞或T细胞缺陷的免疫缺陷模型中，即使补充精氨酸，小鼠的乳腺癌生长也没有显著变化。最终，科研人员在进一步对临床病人的数据分析中确认，巨噬细胞利用精氨酸的竞争力比T细胞更强，这就导致精氨酸促癌作用占据了主导地位。 通过这项研究显而易见，已有关于精氨酸的基础研究报道与临床观察分析的结果存在一定的差异。对此，论文共同通讯作者、杭州医学所特聘研究员李洪德解释：“实验室研究容易关注精氨酸代谢对某一类细胞功能的影响，这些研究结果是重要的，也是相对独立的，缺乏对不一样细胞间通讯的考虑，而人体真实的肿瘤环境却是复杂的，因此要从整体全面的角度分析科学问题，研究手段和研究模型也要更接近临床的真实的情况。” “从实验室到临床”，是医学基础研究的根本要求，它需要相向而行。但在现实中，基础研究常常脱离临床，而对大部分医生而言，很难从临床现象中提炼出真正的科学问题。 胡海坦言，要想弥合两个群体之间的“鸿沟”，其实没有特殊的路径，“就得经常见面、聊天，互相了解最近都在关注什么样的问题”。